0号治疗高血压的研究现状与展望
2012年06月28日18:05    来源:好医生网站

张奕武 轶群 胡永华
    作者单位:北京大学医学部公共卫生学院

0号作为一种国产复方降压制剂,具有价格低廉、降压效果较确切、不良反应较少等优点,在我国已有30余年的应用史,但是,在0号的疗效、不良反应、经济学特点等方面进行的研究,仍存在着许多不足之处,因此,有必要通过开展更为广泛与深入的研究对0号进行准确可靠的评价,为广大高血压患者的健康用药提供科学依据。

0号,化学名为复方利血平氨苯蝶啶片,它是20世纪70年代由我国科研人员在洪昭光、华罗庚、吴英恺教授的指导下研发而成的。其组成成分:利血平(0.1 mg/片)、氢氯噻嗪(12.5 mg/片)、氨苯蝶啶(12.5 mg/片)和硫酸双肼屈嗪(12.5 mg/片)。0号作为第一代国产复方降压制剂在我国已有30余年的应用史,有着广泛的用药人群,而且至今仍是我国基层人民最常用的降压药物之一,为治疗高血压,改善人民健康水平发挥着巨大的作用。

以下将从0号的疗效、不良反应、经济学特点等方面概述其研究现状以及今后的发展方向。

1 0号的疗效研究

0号的疗效研究始于20世纪70年代,1973年中国医学科学院阜外医院和北京朝阳医院对1036例0号使用者进行了为期5年的临床试验,也是目前为止0号的疗效研究中规模最大、时间最长的一次,该研究的结果显示,0号的降压有效率为92.3%,这与2002年孙宁玲等人的研究结果91.4%非常相近。另一项以社区为基础的国家“十五”科技攻关项目研究,对3000名0号使用者服药1年后的情况进行了随机对照试验,研究结果显示,0号使用者的血压达标率为78.3%,此外,从0号研发之初至今的30余年间,还有数十项小规模的临床试验,也不同程度地证明了0号的降压有效性。

20世纪90年代中期以后,人们对降压药疗效的评价不再局限于降压效果的优劣,开始关注降压药的降压平稳性。2006 年世界高血压联盟(World HypertensionLeague,WHL)主席刘力生等人归纳总结国内外最新高血压指南,提出了治疗高血压的七个原则,其中之一即为“选用长效、缓释制剂,平稳控制血压”。这个时期对0号进行的疗效研究也从单纯的降压效果评价扩展到了探索0号的降压平稳性以及对靶器官的保护作用等方面。多项临床试验的结果显示,服用0号后收缩压和舒张压的谷峰比为60%~80%,达到了美国食品与药品管理局(FDA)提出的降压药物的谷峰比>50%的标准。另外一些研究表明,0号在服药后血压变异性、平滑指数、血压昼夜节律等反映降压平稳性的指标测定结果上均不亚于经典对照药物氨氯地平,但由于目前对0号在逆转靶器官损害方面的研究还非常少,所以与之相关的评价还只能通过0号的降压平稳性来推测和间接说明。

2 0号的不良反应研究

0号的安全性一直以来都是人们关注的焦点,我国“十五”科技攻关项目的报告结果显示,高血压患者使用0号2 年后,不良反应率约为2.6%。由北京人民医院、安贞医院、阜外医院等牵头进行的“0号与氨氯地平治疗原发性高血压的临床对比试验”的结果显示,服用0号与氨氯地平的不良反应率分别为8.9%与5.6%,二者差异无统计学意义。在既往研究中,公认的服用0号的不良反应有轻度嗜睡、轻度恶心、头痛、头晕、乏力、鼻塞、痛风等,多数不良反应在停药或对症治疗后均可消除和缓解。此外,0号30余年的应用历史以及至今仍拥有的广泛的用药人群也在一定程度上说明了0号基本安全可靠,然而有关0号的某些不良反应多年来也存在着争议至今尚未有明确的答案。

首先,0号成分中的利血平是争论的焦点。20世纪70年代以前,利血平一直是主要的降压药物之一,但后 来的研究证明,利血平在大剂量应用时,会产生抑郁、男性勃起功能障碍(ED)等不良反应,因此,许多医师不提倡使用含有利血平的降压制剂。尽管最新的美国高血压指南(JNC-7)根据2000年以后多项大规模临床试验的 结果提出小剂量的利血平(0.05~0.25 mg/日)与利尿剂联合使用时安全有效,并将利血平作为抗高血压的备选药物之一,但是目前我国对利血平的应用仍持保留态度,在2004年的高血压指南中,未对其做特殊说明。在过去的研究中,曾有报道患者使用0号后3天即出现抑郁,停药后抑郁症状消失,而多数研究中并未见因服用0号造成高血压患者抑郁的报道,反而有些研究的结果显示,服用0号可以改善患者的精神状态。由利血平带来的另一问题是0号是否引发ED,研究表明,高血压患者的ED发生率高于普通人群,而服用降压药的高血压患者的ED发生率更高,但这其中服用0号与发生ED的相关性仍缺乏研究。

其次,随着糖尿病、高血脂等疾病的发病率逐年升 高。人们越来越关心药物对血糖、血脂等指标的影响。一些研究结果显示,服用0号会使血糖、总胆固醇、甘油三酯水平轻度增高,而另一些研究结果却显示,服用0号不会给血糖、血脂水平带来不良影响。这使得同时伴有糖尿病、高血脂等疾病的高血压患者对服用0号存在疑虑。

3 0号的临床经济学研究

根据我国人群高血压防治的经济学系列研究可知,我国高血压患者中有70%左右属于低收入自费人群,而许多长效降压药价格较高,患者难以承受。相比之下,0 号在长效降压制剂中价格相对低廉,按每天服用1片计算,每日支出尚不足1元,无疑0号的价格更适合我国大多数患者,然而,目前有关0号经济学特点的研究大多局 限于0号与其他药物价格的单纯比较,而未考虑到药物的远期治疗效果等方面的差异。仅有少数研究对0号与个别 药物进行了成本效果比较,证明短期内服用0号与苯磺酸氨氯地平相比具有着更低的成本效果比。

4 0号研究中存在的不足与展望

从0号研发之初至今的30年间,高血压治疗的指导思想经历了由倡导单药治疗到主张联合用药的转变。在此期间,对0号的研究虽从未间断停止,但与实际要求相比仍存在着较大差距。

首先,研究的数量和质量。尽管多年来,对0号进行了数十项临床试验,但与其他类型的降压药物相比,0号的研究还显得比较薄弱。此外,20世纪90年代以后关于0号的临床研究,样本量通常不超过百例,时间亦较短,罕有严格的临床随机化对照试验,研究质量难以得到医学界的广泛认可,其研究结果也多发表在非核心期刊上,在国外发表的文章几乎为零。

其次,研究的内容。与其他降压药物相比,对0号研究的广度和深度都相对不足。在疗效研究方面,0号与其他类型降压药物的疗效比较研究仍未充分开展。在当前鼓励联合用药的形势下,复方制剂作为联合用药的一种方式,应当开展一些以0号为代表的复方制剂与某些类型的单药(如ACEI、ARB)的疗效比较研究;此外,一些价格相近的复方制剂,如0号与复方降压片之间的疗效比较研究也亟待开展。在逆转靶器官损害方面,国际上对CCB、ACEI、β受体阻滞剂、利尿剂等降压药均已做过大型临床试验。而到目前为止,关于0号逆转靶器官损害的直接作用的研究还没有开展。在药物安全性方面,0号是否存在致抑郁、ED、溃疡等不良反应一直是人们的疑惑,至今却尚未得到明确的结论。

最后,研究的方法。多年来我国对于0号的研究仍主要局限于临床试验,然而有约300万的0号使用者散布在基层社区和农村,这部分患者多年来的用药信息并未得到充分的挖掘和利用。此外,由于0号是一种复方降压制剂,目前还很难从机理上阐明各药物成分间相互作用的确切机制,因此,0号在药理作用方面的评价方法,应不同于其他单药,需要开辟新的路径。

总之,0号在我国应用30余年,已积累了广泛的用药人群,其降压效果及安全性已被很多患者所认可,且其价格低廉的优点也是受到我国高血压患者的欢迎。而与之相对的是,0号在各方面开展的科学研究相对不足,对其应用多基于经验认可,而不是科学证据,因此,有必要开展更科学、严谨的人群研究,以便为0号的评价以及广大高血压患者的用药安全提供更充分、可靠的科学依据。

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